Los biólogos sintéticos han agregado el procesamiento de señales analógico a digital de alta precisión al circuito genético de las células vivas. La investigación, descrita hoy en línea en la revista. Cienciaexpande dramáticamente las señales químicas, físicas y ambientales que los ingenieros pueden usar para impulsar respuestas programadas de organismos diseñados.

Utilizando un proceso bioquímico llamado ensamble cooperativo, Caleb Bashor de la Rice University, Ahmad "Mo" Khalil de la Boston University (BU) y colegas del MIT, Harvard, el Broad Institute y la Brandeis University diseñaron circuitos genéticos que fueron capaces de descodificar ambos factores. Señala y realiza el filtrado dinámico de señales.

"Puede pensar en la cooperatividad como el mismo tipo de función de procesamiento de señal que le brinda un convertidor de analógico a digital, un dispositivo que toma algo que es básicamente lineal y lo convierte en algo parecido a un interruptor", dijo Bashor, coautor de este artículo. El estudio y un profesor asistente de bioingeniería en Rice's Brown School of Engineering.

El ensamblaje cooperativo de ingeniería sintética permitió a los investigadores realizar el tipo de procesamiento de señales combinatorio que las células realizan de forma natural y elegante para realizar tareas complejas, como las del desarrollo y diferenciación embrionarios.

"Este trabajo es un tour de force de biología sintética que aborda una pregunta importante sobre cómo las células procesan la información a nivel del ADN", dijo Tom Ellis, lector de ingeniería de genoma sintético en el departamento de bioingeniería del Imperial College de Londres, quien no participó en el estudio. "Es bien sabido que la naturaleza ha perfeccionado el procesamiento de información muy poderoso con solo un pequeño número de partes, pero descontar de forma precisa cómo funciona esto es prácticamente imposible en las células humanas debido a su complejidad. Al recrear la forma en que las células humanas procesan la información a nivel de ADN, pero en un modelo simple de células de levadura con partes sintéticas, han sido capaces de recrear señales complejas a partir de los primeros principios. Este es un excelente ejemplo de cómo pensar como un ingeniero puede desbloquear una nueva forma de responder las principales preguntas de biología ".

En la naturaleza, las celdas a menudo tienen que tomar decisiones en blanco y negro basadas en información gris. Por ejemplo, imagine que una célula tiene un gen que le permite sobrevivir en un ambiente altamente ácido, pero se necesita mucha energía para activar ese gen y obtener la protección. A través de miles de millones de años de selección natural, las células que activan el gen demasiado pronto o demasiado tarde se ven superadas por aquellas que toman la decisión en el momento óptimo para asegurar la supervivencia y gastar la menor cantidad de energía.

"Ese tipo de precisión también es una propiedad deseable para los circuitos sintéticos", dijo Bashor, quien se unió a Rice en 2018 y comenzó el proyecto varios años antes durante un período postdoctoral en BU. "La naturaleza a menudo lo hace a través de un proceso llamado autoensamblaje cooperativo, donde varias proteínas llamadas factores de transcripción se ensamblan en un complejo más grande. Solo cuando se juntan se produce el cambio".

Bashor, Khalil y sus colegas diseñaron un autoensamblaje cooperativo mediante la invención de un sistema modular de componentes de proteínas sintéticas que se pueden ensamblar en complejos de diferentes tamaños. En este sistema, las células diseñadas están programadas para producir componentes de ensamblaje en respuesta a cualquier entrada que los ingenieros deseen utilizar para activar el circuito. Por ejemplo, en sus experimentos, Bashor, Khalil y sus colegas programaron la levadura para responder a dos medicamentos diferentes que se administraron en concentraciones variables a través de un dispositivo microfluídico.

De esta manera, la concentración de moléculas componentes producidas en el interior de la levadura aumentó y disminuyó en respuesta a la entrada analógica: la concentración de fármacos en la cámara de prueba.

"Básicamente, estos componentes se unen entre sí con interacciones extremadamente débiles", dijo Bashor. "Pero todas esas interacciones débiles se suman, en un complejo más grande, a algo que es muy estrecho. Entonces, cuando hay muy pocos de ellos flotando alrededor, no formarán el complejo. Y cuando alcanzan una concentración crítica, ven entre sí, y básicamente pueden unirse y formar el complejo ".

La nitidez de una respuesta, que ocurre rápidamente en el momento preciso, es clave para la precisión digital. Bashor y Khalil diseñaron complejos de activación que contenían tan solo dos componentes de factor de transcripción y hasta seis, y sus experimentos mostraron que cuanto mayor es el complejo, más aguda es la respuesta crítica.

"Diseñar este tipo de respuesta en factores de transcripción fue fundamental para permitirnos programar células para realizar una amplia gama de funciones complejas, como lógica booleana, filtrado dependiente del tiempo e incluso decodificación de frecuencia", dijo Khalil, el autor correspondiente del estudio. .

Bashor dijo que la mayor parte del proyecto de cuatro años se dedicó a refinar un modelo predictivo que puede guiar a otros ingenieros en el uso del sistema para diseñar convertidores de analógico a digital que puedan responder según lo previsto incluso a múltiples señales entrantes.

Para demostrar este aspecto del trabajo, el equipo diseñó y demostró circuitos de procesamiento de señales que recuerdan a la microelectrónica, incluidos los filtros de paso bajo que respondían solo a las entradas de medicamentos de baja frecuencia y los filtros de parada de banda que se activaban solo a altas frecuencias.

"Nuestro trabajo muestra cómo la no linealidad de los complejos de factor de transcripción se puede utilizar para diseñar el procesamiento de señales en circuitos genéticos sintéticos, expandiendo su funcionalidad y utilidad del mundo real", dijo el biólogo sintético y coautor del estudio James Collins, quien tiene citas conjuntas en el MIT. , Harvard y el Instituto Broad.

En el futuro, el laboratorio de Bashor's Rice planea usar el convertidor de analógico a digital y otros circuitos genéticos sintéticos para explorar y manipular los programas reguladores que guían las funciones de las células madre y el sistema inmune con un ojo en el desarrollo de terapias basadas en células transformacionales a partir de células humanas diseñadas.

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