Desde los conos sensibles a la luz de la retina hasta los músculos que bombean la sangre del corazón y las unidades de filtración de desechos de los riñones, el cuerpo humano está formado por cientos de tipos de células exquisitamente especializadas para realizar su trabajo con gran precisión.

Esta complejidad, sin embargo, contradice el hecho de que cada uno de los billones de células altamente especializadas comienza como una célula primordial única.

¿Cómo estas células primitivas e indiferenciadas eligen su destino final? Es una pregunta que ha seducido a los biólogos durante siglos.

Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, el Instituto Karolinska y la Universidad de Medicina de Viena, entre otras instituciones, han descubierto intrigantes nuevas pistas sobre la lógica molecular de las células que informan su destino.

Los hallazgos, publicados el 7 de junio en. Ciencia y basado en un estudio del tejido de la cresta neural del ratón, muestra que las células se enfrentan a múltiples opciones en competencia en su viaje a la edad adulta y realizan una serie de decisiones binarias hasta que llegan a un destino final.

"Una célula progenitora podría convertirse en cualquier cosa, pero ¿cómo se realiza esa elección?" dijo el investigador asociado Peter Kharchenko, profesor asociado de informática biomédica en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard. "Nuestro estudio representa un intento de definir la lógica molecular detrás de la elección celular. Creemos que nuestros hallazgos pueden ayudarnos a comprender cómo las células se orientan hacia un destino en particular y qué puede salir mal en el proceso de diferenciación celular".

La investigación revela que las decisiones de las células de la cresta neural se producen en tres fases: activación de programas genéticos que compiten por la atención de la célula, sesgo gradual hacia uno de estos programas y el compromiso final de la célula.

Los investigadores advierten que, en este punto, sus hallazgos se refieren únicamente a las células de la cresta neural, pero se podría explorar el mismo enfoque para comprender la diferenciación celular en otros tejidos. No queda claro si otros tejidos, órganos y organismos siguen un mecanismo similar de diferenciación celular, agregaron.

Los investigadores señalaron que más allá de arrojar luz sobre una cuestión fundamental en biología, los resultados del estudio pueden ayudar a aclarar qué es lo que no funciona en las células madre que "toman el giro equivocado" y se vuelven malignos o ayudan a informar nuevas técnicas para cultivar tejido neuronal artificial para tratamiento médico.

"Esperamos que nuestros hallazgos puedan proporcionar una nueva ventana a la diversidad de células de la cresta neural y ayudar a explicar tanto el desarrollo normal de las células que dan origen a los tejidos craneofaciales, cardíacos y sensoriales, como también algunos de los" desvíos "patológicos en el camino que llevan. a las anomalías de la diferenciación celular ", dijo el autor coautor del estudio, Igor Adameyko, investigador principal del Instituto Karolinska y la Universidad Médica de Viena. "Tales ideas son críticas, no solo para comprender la biología fundamental de la diferenciación celular, sino también para informar estrategias terapéuticas en el futuro".

El dilema de una célula.

Los investigadores rastrearon las trayectorias de las células primitivas del tejido de la cresta neural del ratón, una colección de células que surgen del ectodermo, una de las capas primarias de células germinales que se forman durante el desarrollo embrionario. Estos progenitores dan origen a una variedad de células, incluidas diferentes células nerviosas en el cerebro, la médula espinal y en otras partes del cuerpo, células productoras de pigmento, así como las células de los huesos, cartílago y músculos lisos que forman el cráneo y la cara. .

Para volver sobre la toma de decisiones de estas células primitivas a medida que divergen en diferentes áreas de especialización, los investigadores utilizaron la secuenciación de una sola célula, una técnica que permite observar los cambios genéticos en células individuales, una célula a la vez. Los investigadores trazaron la trayectoria de una célula en forma de árboles de toma de decisiones, marcados por una serie de horquillas en la carretera. Para determinar la secuencia de las decisiones de una célula y cómo se compromete con un destino determinado, los científicos rastrearon la tasa de cambio de ARN en células individuales. Los cambios en el ARN, medidos por los cambios en la velocidad de la expresión génica y la producción de proteínas, se producen cuando una célula está comenzando a llevar a cabo órdenes en marcha de los genes y a transformarse. A medida que los programas genéticos se activan o silencian, la tasa de producción de ARN cambia en consecuencia.

Para sorpresa de los investigadores, el análisis reveló que los grupos de genes que compiten entre sí, los programas genéticos que regulan varias funciones celulares, empujan a las células simultáneamente hacia diferentes vías de desarrollo. Cuando las células deciden un camino, un programa genético se vuelve más fuerte, mientras que el que compite se debilita, lo que permite que la célula se mueva hacia el camino elegido.

El análisis muestra que las células se enfrentan a una serie de opciones binarias, y cada decisión subsiguiente reduce aún más la elección de la especialización. Por ejemplo, el análisis demuestra que la primera bifurcación en el viaje de una célula ocurre en una intersección cuando una célula de la cresta neural debe elegir si se convertirá en una célula nerviosa sensorial u otro tipo. En la siguiente bifurcación del camino, la célula nerviosa debe decidir entre convertirse en una célula glial, un tipo de célula que soporta y protege a las neuronas, o una neurona, y así sucesivamente hasta que se alcance un estado final.

La siguiente pregunta, que los científicos querían responder era cómo se dirige una célula hacia un destino en particular.

"¿La célula comienza lentamente a activar la maquinaria molecular que la empuja en el camino correcto o hay algo más en juego?" Kharchenko dijo.

Los hallazgos revelan que los genes individuales no sesgan la elección de la célula de forma independiente. En cambio, grupos completos de genes asociados con distintos destinos se activan simultáneamente y compiten por la atención de la célula. Cuanto más se acerca la célula a un tenedor de decisión, mayor es la coactivación de los dos programas genéticos, cada uno de los cuales llama a la célula en una dirección diferente, por ejemplo, una decisión entre convertirse en una célula de la mandíbula en lugar de una célula nerviosa.

La observación sugiere que una celda realiza una elección solo después de que ambos programas se hayan activado parcialmente, preparando la celda para ambas alternativas antes de que se cometa. Una vez hecha la elección, se silencia el programa genético irrelevante.

"Eso fue bastante sorprendente", dijo Kharchenko. "Esperábamos ver algo más simple, como que la celda muestre una preferencia temprana por una opción sobre otra. En cambio, observamos que la celda se prepara para ambas opciones, considera ambas opciones y solo entonces se compromete a tomar una decisión".

Los hallazgos, dijo Adameyko, sugieren que "una historia larga y compleja de señales en conflicto prepara gradualmente a la célula para un rango de posibles resultados, un viaje que termina con la destilación de estas opciones en una sola opción disponible".

Los investigadores advierten que sus hallazgos revelan la toma de decisiones internas de una célula y cómo se ejecuta una decisión, no los factores que realmente guían la elección final. Esos factores, dijo el equipo, son probablemente señales externas del entorno de una célula, en lugar de señales que surgen desde dentro. Sin embargo, la celda debe estar preparada para responder a las señales externas relevantes cuando llegan.

"Lo que vemos es cómo la célula se prepara para esa decisión y se prepara para responder a una llamada u otra", dijo Kharchenko. "Algo empuja la celda en una dirección, pero aún no sabemos qué es ese catalizador".

Desviándose del camino correcto

Las observaciones pueden ayudar a los científicos a comprender cómo las células maduran para desempeñar sus funciones, pero, lo que es más importante, cómo pueden desviarse del curso y comenzar a dividirse de manera incontrolable: la característica fundamental del cáncer. Por ejemplo, los hallazgos pueden iluminar los procesos que subyacen a la diversidad en las poblaciones de células tumorales y la resistencia a la terapia en ciertos cánceres pediátricos llamados neuroblastomas, tumores que surgen de células nerviosas inmaduras.

Varios tipos de cáncer se originan en el linaje de la cresta neural, incluidos los tumores del sistema nervioso periférico, algunos tumores endocrinos y el melanoma. Aunque la especialización celular es un proceso estrechamente controlado, pueden ocurrir errores de diferenciación, dando lugar a malignidad, dijeron los investigadores.

"Ha habido algunos indicios de que los tumores de la cresta neural surgen de la incapacidad de una célula para superar las bifurcaciones de diferenciación en la carretera y se atasca", dijo Kharchenko. "Avanzando, queremos averiguar en qué punto una célula se separa de su ruta prevista y comienza a sobreproliferar".

Los investigadores dijeron que realizar un análisis similar en el tejido de la cresta neural humana para detallar los eventos moleculares precisos que ocurren en estas coyunturas críticas, y cómo las células se resuelven o no pueden resolverlos, sería un próximo paso importante para comprender los cambios en la genética. Programas que acompañan a la diferenciación normal y anormal.

Los co-investigadores incluyeron a Ruslan Soldatov, Marketa Kaucka, Maria Eleni Kastriti, Julian Petersen, Tatiana Chontorotzea, Lukas Englmaier, Natalia Akkuratova, Yunshi Yang, Martin Häring, Viacheslav Dyachuk, Christoph Bock, Matthias Farlik, Michael Piacentino, Francfort, Estados Unidos, Estados Unidos, Estados Unidos, Estados Unidos Chika Yokota, Xiaoyan Qian, Mats Nilsson, Marianne Bronner, Laura Croci, Wen-Yu Hsiao, David Guertin, Jean-François Brunet, Gian Giacomo Consalez, Patrik Ernfors y Kaj Fried.

La investigación fue apoyada por la beca del Consejo de Investigación Sueco ERC Consolidator grant "STEMMING-FROM-NERVE" N647844 y becas 2015-03387 y 2016-03645; por la Fundación Paradifference y la Fundación de Investigación Bertil Hallsten, por la Fundación Nacional para la Ciencia otorgó el premio CARRERA NSF-14-532 y por la beca R01HL131768 de los Institutos Nacionales de la Salud. El apoyo adicional fue proporcionado por Knut y Alice Wallenberg Foundation y Familjen Erling Perssons stiftelse, y por una subvención de Russian Science Foundation 18-75-10005.

Divulgaciones relevantes: Mats Nilsson, de la Universidad de Estocolmo, tiene acciones en Cartana AB, una compañía que comercializa reactivos de secuenciación in situ.

Dejar respuesta

Please enter your comment!
Please enter your name here