Más de tres décadas de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer no han producido avances importantes en el tratamiento de las personas con el trastorno, según un experto de la UCLA que ha estudiado la bioquímica del cerebro y la enfermedad de Alzheimer durante casi 30 años. "Nada ha funcionado", dijo Steven Clarke, un distinguido profesor de química y bioquímica. "Estamos listos para nuevas ideas". Ahora, Clarke y sus colegas de UCLA han informado sobre nuevas ideas que pueden conducir al progreso en la lucha contra la devastadora enfermedad.

Los científicos han sabido durante años que las fibrillas amiloides, estructuras dañinas, alargadas y resistentes al agua, se forman en los cerebros de las personas con Alzheimer y es probable que tengan pistas importantes sobre la enfermedad. El profesor de la UCLA David Eisenberg y un equipo internacional de químicos y biólogos moleculares informaron en la revista. Naturaleza en 2005 que las fibrillas amiloides contienen proteínas que se entrelazan como los dientes de una cremallera. Los investigadores también informaron su hipótesis de que esta cremallera molecular seca se encuentra en las fibrillas que se forman en la enfermedad de Alzheimer, así como en la enfermedad de Parkinson y otras dos docenas de otras enfermedades degenerativas. Su hipótesis ha sido respaldada por estudios recientes.

La enfermedad de Alzheimer, la causa más común de demencia entre los adultos mayores, es un trastorno cerebral progresivo e irreversible que mata las células cerebrales, destruye gradualmente la memoria y finalmente afecta el pensamiento, el comportamiento y la capacidad de llevar a cabo las tareas diarias de la vida. Se cree que más de 5.5 millones de estadounidenses, la mayoría de los cuales tienen más de 65 años, tienen demencia causada por la enfermedad de Alzheimer.

El equipo de UCLA informa en la revista. Comunicaciones de la naturaleza que la pequeña proteína beta amiloide, también conocida como péptido, que desempeña un papel importante en el Alzheimer tiene una versión normal que puede ser menos dañina de lo que se pensaba anteriormente y una versión dañada por la edad que es más dañina.

Rebeccah Warmack, que era estudiante de posgrado de la UCLA en el momento del estudio y es su autor principal, descubrió que una versión específica de beta amiloide modificado por edad contiene una segunda cremallera molecular que no se sabía que existiera anteriormente. Las proteínas viven en el agua, pero toda el agua se expulsa cuando la fibrilla se sella y se cierra. Warmack trabajó en estrecha colaboración con los estudiantes de posgrado de la UCLA, David Boyer, Chih-Te Zee y Logan Richards; así como los científicos de investigación senior Michael Sawaya y Duilio Cascio.

¿Qué sucede con el beta amiloide, cuyas formas más comunes tienen 40 o 42 aminoácidos que están conectados como una cadena de cuentas en un collar?

Los investigadores informan que con la edad, el aminoácido 23 puede formar espontáneamente una torcedura, similar a una en una manguera de jardín. Esta forma retorcida se conoce como isoAsp23. La versión normal no crea la segunda cremallera molecular más fuerte, pero la forma enroscada sí.

"Ahora sabemos que se puede formar una segunda cremallera sin agua, y es extremadamente difícil de separar", dijo Warmack. "No sabemos cómo romper la cremallera".

La forma normal de beta amiloide tiene seis moléculas de agua que evitan la formación de una cremallera apretada, pero el pliegue expulsa estas moléculas de agua, permitiendo que se forme la cremallera.

"Rebeccah ha demostrado que esta torcedura conduce a un crecimiento más rápido de las fibrillas que se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer", dijo Clarke, quien ha realizado investigaciones sobre bioquímica del cerebro y la enfermedad de Alzheimer desde 1990. "Esta segunda cremallera molecular es un problema doble. Una vez está comprimido, está comprimido, y una vez que comienza la formación de fibrillas, parece que no puedes detenerlo. La forma retorcida inicia una cascada peligrosa de eventos que creemos que pueden provocar la enfermedad de Alzheimer ".

¿Por qué el 23º aminoácido de beta amiloide a veces forma esta torcedura peligrosa?

Clarke cree que las torceduras en este aminoácido se forman a lo largo de nuestras vidas, pero tenemos una enzima reparadora de proteínas que las repara.

"A medida que envejecemos, tal vez la enzima reparadora pierde la reparación una o dos veces", dijo. "La enzima de reparación podría ser 99.9% efectiva, pero durante 60 años o más, las torceduras eventualmente se acumulan. Si no se reparan o se degradan a tiempo, la torcedura puede extenderse a prácticamente todas las neuronas y puede causar un daño tremendo".

"La buena noticia es que sabiendo cuál es el problema, podemos pensar en formas de resolverlo", agregó. "Este aminoácido retorcido es donde queremos mirar".

La investigación ofrece pistas a las compañías farmacéuticas, que podrían desarrollar formas de prevenir la formación de torceduras o lograr que la enzima reparadora funcione mejor; o diseñando una tapa que evite que crezcan las fibrillas.

Clarke dijo que el beta amiloide y una proteína tau mucho más grande, con más de 750 aminoácidos, forman un devastador golpe doble que forma fibrillas y las extiende a muchas neuronas en todo el cerebro. Todos los humanos tienen beta amiloide y tau. Los investigadores dicen que parece que el beta amiloide produce fibrillas que pueden conducir a agregados de tau, que pueden transmitir la toxicidad a otras células cerebrales. Sin embargo, aún no se sabe exactamente cómo funcionan juntos el beta amiloide y la tau para matar las neuronas.

En este estudio, Warmack produjo cristales, tanto del tipo normal como retorcido, en 15 de los aminoácidos de beta amiloide. Ella utilizó un tipo modificado de microscopía crioelectrónica para analizar los cristales. La microscopía crioelectrónica, cuyo desarrollo le valió a sus creadores el Premio Nobel de Química 2017, permite a los científicos ver grandes biomoléculas con extraordinario detalle. El profesor Tamir Gonen fue pionero en la microscopía modificada, llamada difracción de microcristales electrónicos, que permite a los científicos estudiar biomoléculas de cualquier tamaño.

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