Investigadores de la Universidad de California en San Francisco y de la Universidad de Queensland descubrieron una toxina de escorpión que se dirige al "receptor de wasabi", una proteína de detección química que se encuentra en las células nerviosas y que es responsable de la picadura del seno de wasabi y el flujo de lágrimas asociado con el corte cebollas. Debido a que la toxina desencadena una respuesta al dolor a través de un mecanismo previamente desconocido, los científicos creen que puede usarse como una herramienta para estudiar el dolor crónico y la inflamación, y eventualmente puede conducir al desarrollo de nuevos tipos de analgésicos no opioides.

Los científicos aislaron la toxina, una proteína corta (o péptido) que denominaron la "toxina del receptor de wasabi" (WaTx), del veneno del escorpión Black Rock australiano. El descubrimiento se produjo cuando los investigadores realizaban una búsqueda sistemática de compuestos en el veneno animal que podrían activarse y, por lo tanto, usarse para investigar y estudiar el receptor de wasabi, una proteína sensorial oficialmente llamada TRPA1 (pronunciada "viaje A1") que está incrustada en terminaciones nerviosas sensoriales en todo el cuerpo. Cuando se activa, TRPA1 se abre para revelar un canal que permite que los iones de sodio y calcio fluyan hacia la célula, lo que puede inducir dolor e inflamación.

"Piense en TRPA1 como la 'alarma de incendio' del cuerpo para irritantes químicos en el medio ambiente", dijo John Lin King, estudiante de doctorado en el Programa de Posgrado en Neurociencia de la UCSF y autor principal de un estudio publicado el 22 de agosto de 2019 en Célula, que describe la toxina y su sorprendente modo de acción. "Cuando este receptor encuentra un compuesto potencialmente dañino, específicamente, una clase de químicos conocidos como 'electrófilos reactivos', que pueden causar un daño significativo a las células, se activa para hacerle saber que está expuesto a algo peligroso que usted necesita retirarse de ".

El humo de cigarrillo y los contaminantes ambientales, por ejemplo, son ricos en electrófilos reactivos que pueden desencadenar TRPA1 en las células que recubren la superficie de las vías respiratorias del cuerpo, lo que puede provocar ataques de tos e inflamación sostenida de las vías respiratorias. El receptor también puede ser activado por productos químicos en alimentos picantes como wasabi, cebolla, mostaza, jengibre y ajo, compuestos que, según Lin King, pueden haber evolucionado para disuadir a los animales de comer estas plantas. WaTx parece haber evolucionado por la misma razón.

Aunque muchos animales usan veneno para paralizar o matar a sus presas, WaTx parece tener un propósito puramente defensivo. Prácticamente todos los animales, desde gusanos hasta humanos, tienen alguna forma de TRPA1. Pero los investigadores encontraron que WaTx solo puede activar la versión que se encuentra en los mamíferos, que no están en el menú de escorpiones de Black Rock, lo que sugiere que la toxina se usa principalmente para alejar a los depredadores mamíferos.

"Nuestros resultados proporcionan un hermoso y sorprendente ejemplo de evolución convergente, mediante el cual las formas de vida relacionadas lejanamente – plantas y animales – han desarrollado estrategias defensivas que se dirigen al mismo receptor de mamíferos a través de estrategias completamente distintas", dijo David Julius, PhD, profesor y presidente del Departamento de Fisiología de la UCSF y autor principal del nuevo estudio.

Pero lo que los investigadores encontraron más interesante sobre WaTx fue su modo de acción. Aunque desencadena TRPA1, al igual que los compuestos que se encuentran en las plantas picantes, e incluso se dirige al mismo sitio en ese receptor, la forma en que activa el receptor fue novedosa e inesperada.

Primero, WaTx se abre paso en la celda, eludiendo las rutas estándar que imponen límites estrictos a lo que está permitido entrar y salir. La mayoría de los compuestos, desde pequeños iones hasta moléculas grandes, son ingeridos por la célula a través de un proceso complejo conocido como "endocitosis", o ingresan al pasar a través de uno de los muchos canales de proteínas que tapan la superficie de la célula y actúan como guardianes.

Pero WaTx contiene una secuencia inusual de aminoácidos que le permite penetrar simplemente en la membrana de la célula y pasar directamente al interior de la célula. Pocas otras proteínas son capaces de la misma hazaña. El ejemplo más famoso es una proteína del VIH llamada Tat, pero sorprendentemente, WaTx no contiene secuencias similares a las que se encuentran en Tat o en cualquier otra proteína que pueda pasar a través de la membrana celular.

"Fue sorprendente encontrar una toxina que puede pasar directamente a través de las membranas. Esto es inusual para las toxinas peptídicas", dijo Lin King. "Pero también es emocionante porque si entiendes cómo estos péptidos atraviesan la membrana, puedes usarlos para transportar cosas, por ejemplo, drogas, a la célula que normalmente no puede atravesar las membranas".

Una vez dentro de la célula, WaTx se adhiere a un sitio en TRPA1 conocido como el "nexo alostérico", el mismo sitio al que atacan los compuestos vegetales picantes y los irritantes ambientales como el humo. Pero ahí es donde terminan las similitudes.

Los irritantes ambientales y vegetales alteran la química del nexo alostérico, lo que hace que el canal TRPA1 se abra y cierre rápidamente. Esto permite que los iones de sodio y calcio cargados positivamente fluyan hacia la célula, provocando dolor. Aunque ambos iones pueden ingresar cuando TRPA1 es activado por estos irritantes, el canal exhibe una fuerte preferencia por el calcio y deja que ingrese mucho más en la célula, lo que conduce a la inflamación. Por el contrario, WaTx se encaja en el nexo alostérico y abre el canal. Esto elimina su preferencia por el calcio. Como resultado, los niveles generales de iones son lo suficientemente altos como para provocar una respuesta al dolor, pero los niveles de calcio permanecen demasiado bajos para iniciar la inflamación.

Para demostrar esto, los investigadores inyectaron aceite de mostaza, un irritante vegetal que se sabe que activa el receptor de wasabi, o WaTx en las patas de los ratones. Con el aceite de mostaza, observaron dolor agudo, hipersensibilidad a la temperatura y al tacto, características clave del dolor crónico, e inflamación, como lo demuestra la hinchazón significativa. Pero con WaTx, observaron dolor agudo e hipersensibilidad al dolor, pero no inflamación.

"Cuando son activadas por el calcio, las células nerviosas pueden liberar señales proinflamatorias que le indican al sistema inmunitario que algo está mal y que necesita reparación", dijo Lin King. "Esta 'inflamación neurogénica' es uno de los procesos clave que se desregula en el dolor crónico. Nuestros resultados sugieren que puede desacoplar la respuesta protectora del dolor agudo de la inflamación que establece el dolor crónico. Lograr este objetivo, aunque solo sea en principio, ha sido un objetivo de larga data en el campo ".

Los investigadores creen que sus hallazgos conducirán a una mejor comprensión del dolor agudo, así como al vínculo entre el dolor crónico y la inflamación, que anteriormente se consideraba indistinguible experimentalmente. Los hallazgos pueden incluso sentar las bases para el desarrollo de nuevos analgésicos.

"El descubrimiento de esta toxina proporciona a los científicos una nueva herramienta que puede usarse para investigar los mecanismos moleculares del dolor, en particular, para investigar selectivamente los procesos que conducen a la hipersensibilidad al dolor", dijo Lin King. "Y para aquellos interesados ​​en el descubrimiento de fármacos, nuestros hallazgos subrayan la promesa de TRPA1 como objetivo de nuevas clases de analgésicos no opioides para tratar el dolor crónico".

Otros autores incluyen a Joshua J. Emrick, Mark J.S. Kelly y Katalin F. Medzihradszky de UCSF; Volker Herzig y Glenn F. King del Instituto de Biociencia Molecular de la Universidad de Queensland.

Este estudio fue apoyado por una beca de investigación de posgrado de NSF (No. 1650113), una beca de descubrimiento de UCSF Chuan-Lyu, y subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R37 NS065071, R35 NS105038 y T32 GM007449).

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