El SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la pandemia global de COVID-19, usa una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma dentro de las células humanas infectadas. Terminar la reacción de polimerasa detendrá el crecimiento del coronavirus, lo que conducirá a su erradicación por parte del sistema inmunitario del huésped humano.
Investigadores de Columbia Engineering y de la Universidad de Wisconsin-Madison identificaron una biblioteca de moléculas que cerraron la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2, un paso clave que establece el potencial de estas moléculas como compuestos de plomo para ser modificados aún más para el desarrollo de Terapéutica COVID-19. Cinco de estas moléculas ya están aprobadas por la FDA para su uso en el tratamiento de otras infecciones virales como el VIH / SIDA, el citomegalovirus y la hepatitis B. El nuevo estudio fue publicado el 18 de junio de 2020 en Antiviral Research.
El equipo de Columbia razonó inicialmente que el trifosfato activo del sofosbuvir y su derivado del medicamento contra la hepatitis C podría actuar como un inhibidor potencial de la polimerasa SARS-CoV-2 basándose en el análisis de sus propiedades moleculares y los requisitos de replicación tanto del virus de la hepatitis C y coronavirus. Liderados por Jingyue Ju, profesor de ingeniería Samuel Ruben-Peter G. Viele, profesor de ingeniería química y farmacología y director del Centro de Tecnología Genómica e Ingeniería Biomolecular de la Universidad de Columbia, colaboraron con Robert N. Kirchdoerfer, profesor asistente de bioquímica y experta en el estudio de coronavirus polimerasas en el Instituto de Virología Molecular de la Universidad de Wisconsin-Madison y el departamento de bioquímica.
En un conjunto anterior de experimentos que probaron las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa el SARS, los investigadores descubrieron que el trifosfato de sofosbuvir podía terminar la reacción de la polimerasa del virus. Luego demostraron que el sofosbuvir y otros cuatro análogos de nucleótidos (las formas trifosfato activas de los inhibidores del VIH Alovudina, Zidovudina, Tenofovir alafenamida y Emtricitabina) también inhibieron la polimerasa SARS-CoV-2 con diferentes niveles de eficiencia.
Utilizando la información molecular obtenida en estas investigaciones, el equipo diseñó una estrategia para seleccionar 11 moléculas análogas de nucleótidos con una variedad de características estructurales y químicas como inhibidores potenciales de las polimerasas de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Mientras que las 11 moléculas probadas mostraron incorporación, seis exhibieron la terminación inmediata de la reacción de polimerasa, dos mostraron una terminación retrasada y tres no terminaron la reacción de polimerasa.
Los medicamentos profármacos de cinco de estos análogos de nucleótidos (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir / Ganciclovir, Stavudine y Entecavir) que terminan la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2 están aprobados por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y sus perfiles de seguridad están bien establecidos. . Una vez que se demuestre la potencia de los fármacos para inhibir la replicación viral en el cultivo celular en futuras investigaciones, entonces las moléculas candidatas y sus formas modificadas pueden evaluarse para el desarrollo de posibles terapias COVID-19.
"En nuestros esfuerzos por ayudar a abordar esta emergencia global, tenemos muchas esperanzas de que las características estructurales y químicas de las moléculas que identificamos, en correlación con su actividad inhibidora de la polimerasa SARS-CoV-2, puedan usarse como guía para el diseño y sintetizar nuevos compuestos para el desarrollo de la terapéutica COVID-19 ", dice Ju. "Estamos extremadamente agradecidos por el generoso apoyo a la investigación que nos permitió avanzar rápidamente en este proyecto. También estoy agradecido por las contribuciones sobresalientes hechas por cada miembro de nuestro consorcio de investigación colaborativa".
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia. Original escrito por Holly Evarts. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.

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