Los azúcares y las grasas son los principales combustibles que alimentan cada célula, tejido y órgano. Para la mayoría de las células, el azúcar es la fuente de energía preferida, pero cuando los nutrientes son escasos, como durante la inanición o el esfuerzo extremo, las células pasarán a descomponer las grasas.
Los mecanismos de cómo las células reconectan su metabolismo en respuesta a cambios en la disponibilidad de recursos aún no se comprenden completamente, pero una nueva investigación revela una consecuencia sorprendente cuando uno de esos mecanismos se apaga: una mayor capacidad para el ejercicio de resistencia.
En un estudio publicado en la edición del 4 de agosto de Cell Metabolism, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard identificaron un papel fundamental de la enzima, prolil hidroxilasa 3 (PHD3), para detectar la disponibilidad de nutrientes y regular la capacidad de las células musculares para descomponer las grasas. Cuando los nutrientes son abundantes, PHD3 actúa como un freno que inhibe el metabolismo innecesario de las grasas. Este freno se libera cuando el combustible es bajo y se necesita más energía, como durante el ejercicio.
Sorprendentemente, bloquear la producción de PHD3 en ratones conduce a mejoras dramáticas en ciertas medidas de aptitud, mostró la investigación. En comparación con sus compañeros de camada normales, los ratones que carecen de la enzima PHD3 corrieron un 40 por ciento más y un 50 por ciento más en las cintas de correr y tenían un VO2 máximo más alto, un marcador de resistencia aeróbica que mide la absorción máxima de oxígeno durante el ejercicio.
Los hallazgos arrojan luz sobre un mecanismo clave sobre cómo las células metabolizan los combustibles y ofrecen pistas para una mejor comprensión de la función muscular y el estado físico, dijeron los autores.
"Nuestros resultados sugieren que la inhibición de PHD3 en todo el cuerpo o el músculo esquelético es beneficiosa para el fitness en términos de capacidad de ejercicio de resistencia, tiempo de carrera y distancia de carrera", dijo la autora principal del estudio, Marcia Haigis, profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS. "Comprender esta vía y cómo nuestras células metabolizan la energía y los combustibles potencialmente tiene amplias aplicaciones en biología, que van desde el control del cáncer hasta la fisiología del ejercicio".
Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar si esta vía se puede manipular en humanos para mejorar la función muscular en situaciones de enfermedad, dijeron los autores.

Haigis y sus colegas se propusieron investigar la función de PHD3, una enzima que, según habían descubierto, desempeña un papel en la regulación del metabolismo de las grasas en ciertos cánceres en estudios anteriores. Su trabajo mostró que, en condiciones normales, PHD3 modifica químicamente otra enzima, ACC2, que a su vez evita que los ácidos grasos entren en las mitocondrias para descomponerse en energía.
En el estudio actual, los experimentos de los investigadores revelaron que PHD3 y otra enzima llamada AMPK controlan simultáneamente la actividad de ACC2 para regular el metabolismo de las grasas, según la disponibilidad de energía.
En células de ratón aisladas cultivadas en condiciones ricas en azúcar, el equipo descubrió que PHD3 modifica químicamente el ACC2 para inhibir el metabolismo de las grasas. Sin embargo, en condiciones de bajo contenido de azúcar, AMPK activa y coloca una modificación química opuesta diferente en ACC2, que reprime la actividad de PHD3 y permite que los ácidos grasos entren en las mitocondrias para descomponerse en energía.
Estas observaciones se confirmaron en ratones vivos que estuvieron en ayunas para inducir condiciones de deficiencia de energía. En ratones en ayunas, la modificación química dependiente de PHD3 de ACC2 se redujo significativamente en el músculo esquelético y cardíaco, en comparación con los ratones alimentados. Por el contrario, la modificación dependiente de AMPK de ACC2 aumentó.
Más y más lejos
A continuación, los investigadores exploraron las consecuencias cuando se inhibió la actividad de PHD3, utilizando ratones modificados genéticamente que no expresan PHD3. Debido a que PHD3 se expresa más en las células del músculo esquelético y se ha demostrado previamente que AMPK aumenta el gasto de energía y la tolerancia al ejercicio, el equipo llevó a cabo una serie de experimentos de ejercicios de resistencia.

"La pregunta que hicimos fue si elimináramos PHD3", dijo Haigis, "¿aumentaría eso la capacidad de quemar grasa y la producción de energía y tendría un efecto beneficioso en el músculo esquelético, que depende de la energía para la función muscular y la capacidad de ejercicio?"
Para investigar, el equipo entrenó a ratones jóvenes con deficiencia de PHD3 para que corrieran en una cinta de correr inclinada. Descubrieron que estos ratones corrieron significativamente más y más antes de llegar al punto de agotamiento, en comparación con los ratones con PHD3 normal. Estos ratones deficientes en PHD3 también tenían tasas de consumo de oxígeno más altas, como se refleja en el aumento de VO2 y VO2 máx.
Después del ejercicio de resistencia, los músculos de los ratones con deficiencia de PHD3 tenían tasas más altas de metabolismo de las grasas y una composición de ácidos grasos y un perfil metabólico alterados. La modificación dependiente de PHD3 a ACC2 fue casi indetectable, pero la modificación dependiente de AMPK aumentó, lo que sugiere que los cambios en el metabolismo de las grasas juegan un papel en la mejora de la capacidad de ejercicio.
Estas observaciones se mantuvieron en ratones modificados genéticamente para prevenir específicamente la producción de PHD3 en el músculo esquelético, lo que demuestra que la pérdida de PHD3 en los tejidos musculares es suficiente para aumentar la capacidad de ejercicio, según los autores.
"Fue emocionante ver este gran y dramático efecto en la capacidad de ejercicio, que podría recapitularse con un knockout de PHD3 específico del músculo", dijo Haigis. "El efecto de la pérdida de PHD3 fue muy robusto y reproducible".
El equipo de investigación también realizó una serie de análisis moleculares para detallar las interacciones moleculares precisas que permiten que PHD3 modifique ACC2, así como cómo su actividad es reprimida por AMPK.
Los resultados del estudio sugieren un nuevo enfoque potencial para mejorar el rendimiento del ejercicio mediante la inhibición de PHD3. Si bien los hallazgos son intrigantes, los autores señalan que se necesitan más estudios para comprender mejor con precisión cómo el bloqueo de PHD3 produce un efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio.
Además, Haigis y sus colegas encontraron en estudios anteriores que en ciertos cánceres, como algunas formas de leucemia, las células mutadas expresan niveles significativamente más bajos de PHD3 y consumen grasas para impulsar el crecimiento y la proliferación aberrantes. Los esfuerzos para controlar esta vía como una estrategia potencial para tratar tales cánceres pueden ayudar a informar la investigación en otras áreas, como los trastornos musculares.
No está claro si existen efectos negativos de la pérdida de PHD3. Para saber si PHD3 se puede manipular en humanos, para mejorar el rendimiento en actividades deportivas o como tratamiento para ciertas enfermedades, se requerirán estudios adicionales en una variedad de contextos, dijeron los autores.
Tampoco está claro si la pérdida de PHD3 desencadena otros cambios, como la pérdida de peso, el azúcar en sangre y otros marcadores metabólicos, que ahora están siendo explorados por el equipo.
"Una mejor comprensión de estos procesos y los mecanismos que subyacen a la función PHD3 podría algún día ayudar a desbloquear nuevas aplicaciones en humanos, como estrategias novedosas para el tratamiento de trastornos musculares", dijo Haigis.
Los autores adicionales en el estudio incluyen a Haejin Yoon, Jessica Spinelli, Elma Zaganjor, Samantha Wong, Natalie German, Elizabeth Randall, Afsah Dean, Allen Clermont, Joao Paulo, Daniel García, Hao Li, Olivia Rombold, Nathalie Agar, Laurie Goodyear, Reuben Shaw , Steven Gygi y Johan Auwerx.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01CA213062, P30DK036836, R25 CA-89017 y P41 EB015898), Ludwig Center en Harvard Medical School, Glenn Foundation for Medical Research, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne y Fondation Suisse de Recherche sur les Maladies Musculaires.

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